2025 年 1 月 7 日，西班牙拉巴斯大学的科学家在行业期刊精神病学前沿杂志《FRONT PSYCHIATRY》上发表了题为Stem cell therapy for the treatment of psychiatric disorders: a real hope for the next decades的综述报告。该综述报告评估了干细胞疗法在改善双相情感障碍、重度抑郁症、精神分裂症和自闭症症状方面的应用进展。
这些疾病在临床医学中非常普遍，是造成患者心理社会残疾率高的原因。它们都具有共同的生物医学特征，例如复杂多变的遗传基础、对环境变化的显著敏感性以及对其发病机制的了解不足。此外，患者对药物治疗的反应性各不相同，在某些情况下，没有可用的治疗方法。因此，基于干细胞的再生医学的发展及其与促进神经可塑性的新兴治疗方法的可能结合有望在未来几十年推动神经精神病学的发展。
该综述报告的目的是总结目前应用干细胞技术改善双相情感障碍 (BD)、重度抑郁 (MD)、精神分裂症 (SQZ) 和自闭症谱系障碍 (ASD) 症状的现状。
该研究根据国家和地区层面 371 种疾病的发病率、患病率和伤残调整生命年 (DALY) 来估计全球疾病负担。基于干细胞的再生医学的进步及其与促进神经可塑性的新兴治疗方法的潜在结合为神经精神病学的发展开辟了充满希望的前景。
1. 双相情感障碍
双相情感障碍（BD）是一种高度流行的疾病，影响着世界 1% 以上的人口。其特征是躁狂和重度抑郁发作交替发生，通常发生在年轻人身上。尽管环境因素对 BD 的进化有影响，但其遗传起源已被接受。然而，在个体和家族中发现的并非单一突变，而是复杂多变的基因修饰。几十年来，减少 BD 患者躁狂发作的临床治疗依赖于使用情绪稳定剂（锂、丙戊酸和拉莫三嗪），尽管这些药物的作用机制尚不完全清楚，而且相当多的患者对药物没有反应。
使用干细胞技术的研究非常重视揭示该疾病的分子和细胞基础，以及揭示情绪稳定剂的作用机制，包括对锂治疗反应性的多变性。用从 BD 患者获得的诱导多能干细胞（iPSC） 制成的类器官显示出与对照组相比重要的分子和结构改变，这些改变通过在培养基中添加锂得到改善，而且重要的是，这种体外试验复制了患者对治疗的反应性。这一特性是临床实践中个性化医疗发展的重要一步。
类器官技术的使用为理解 BD 发病机制提供了重要进展。功能和转录研究表明，源自患者 iPSC 的星形胶质细胞中促炎细胞因子 (IL-6) 的表达和反应增加，支持抗炎治疗具有抑制神经炎症的潜在治疗效果。
此外，调节神经元分化和可塑性的基因，如 Wnt/β-catenin 信号通路在 BD 患者中似乎发生了改变，体外试验中 Wnt 信号抑制剂的影响为治疗该疾病开辟了新的方法。微小 RNA miR34 是 BD 衍生的类器官中锂发生改变的另一个靶点。有人提出，在血浆中检测出 miR34 可能是一种生物标志物，可以区分对锂有反应和无反应的患者。与通过干细胞技术在发病机制和传统药物治疗方面取得的进展相比，BD 的细胞疗法临床试验目前处于起步阶段。一些研究中心已经注册了使用干细胞与传统情绪稳定剂联合进行的临床试验。
2.重度抑郁症
重度抑郁症（MDD） 是一种多因素精神疾病，其特征是持续悲伤、自尊心低下、对环境刺激失去兴趣，并伴有各种认知和身体症状。MDD 在西方国家患病率最高，是社交障碍和自杀行为的罪魁祸首。抑郁症的发病机制涉及遗传、环境和神经生物学因素的复杂组合。遗传易感性起着重要作用，多种基因导致抑郁症易感性，尤其是当与环境诱因（如慢性压力或创伤）相结合时。从神经生物学角度来看，MDD 与关键神经递质系统失调有关，尤其是 5-羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺，这些物质对于情绪调节至关重要。最近，谷氨酸系统也被认为与此有关。其他致病性改变包括下丘脑-垂体-肾上腺轴失调、肠道菌群改变、小胶质细胞和星形胶质细胞对炎症刺激的反应改变以及神经可塑性缺陷。总的来说，这些因素导致了抑郁发作的发生、发展和复发。
选择性血清素再摄取抑制剂是治疗 MDD 的一线药物。然而，由于神经生物学机制不明，至少 30% 的患者对治疗有抵抗力（难治性抑郁症，TRD）。考虑到疾病的严重性，这种限制使得有必要开发有效的 TRD 治疗方法。结合不同的疗法和开发氯胺酮、精神动力药物或经颅磁刺激等新型疗法已带来有希望的结果。
干细胞疗法可能会解决（难治性抑郁症，TRD）的神经生物学缺陷，目前大多数数据主要来自临床前动物研究。脐带间充质干细胞或脂肪间充质干细胞治疗已在抑郁样行为的小鼠模型中显示出积极结果。利用脐带间充质干细胞改善心脏缺血的研究表明，这种治疗可改善缺血引起的抑郁样行为。
在这些研究中，细胞疗法的效果与干细胞的免疫调节和抗炎特性有关。干细胞疗法提出的补充有益作用是刺激内源性神经发生和神经可塑性 或保护神经元免于诱导性细胞凋亡。将封装的间充质干细胞植入大鼠侧脑室可改善抑郁样行为，促进海马脑室下区和齿状回的神经发生。
值得注意的是，干细胞的营养作用可被从培养的骨髓间充质干细胞中获得的外泌体所取代。在人类中，一项初步试点研究对 16 名女性难治性抑郁症患者进行了 4 次脐带间充质干细胞静脉注射 (250 x10^6 个细胞，间隔 1 周)，结果显示认知障碍得到改善，并有助于克服对常规治疗的耐药性。
总之，这些发现表明，将干细胞与具有活性神经可塑性的药物（如氯胺酮）相结合的新疗法可为难治性抑郁症提供更有效的治疗方法。然而，干细胞疗法在人类中的应用仍需要进一步的动物试验 。必须评估细胞输注是否足以引起有益效果，或者治疗是否需要神经移植。还需要知道抗抑郁药物是否会改变干细胞的治疗效率，或者干细胞分化阶段的重要性。
目前，全球已经在Clintrial.gov平台上确定了三个临床试验，旨在评估干细胞和外泌体用于治疗抑郁症的安全性、有效性和耐受性（NCT02675556：研究TDR患者施用同种异体MSC的I期试验，尚未公布结果；NCT03522545：评估BD患者施用同种异体骨髓衍生MSC的安全性和有效性的I期试验，处于招募阶段；NCT03265808：研究酒精使用障碍和重度抑郁症患者施用同种异体MSC的I/II期试验，尚未公布结果）。
3.精神分裂症
精神分裂症（SCZ）是一种严重且普遍的慢性行为和认知障碍，其临床症状广泛且多样，包括幻觉、妄想、认知障碍和社交退缩。其病理生理学复杂，涉及遗传和环境因素之间的关键相互作用。精神分裂症具有高度遗传性，有数十个基因组位点与该疾病有关。目前的治疗方案包括心理社会干预和抗精神病药物，但这些药物往往会引起不良副作用；最重要的是，这些治疗对近三分之一的患者仍然基本无效。
目前，对精神分裂症患者神经祖细胞致病性改变的表征是一个热门研究领域。类器官和其他体外技术使我们对精神分裂症的分子基础有了很大的了解。根据这些研究，精神分裂症的一个核心生理致病特征是兴奋性和抑制性神经元的不平衡，以及增加氧化应激的线粒体改变。神经元分化失调可能继发于 Wnt 信号传导缺陷，如上所述，这也是双相情感障碍所共有的特征。值得注意的是，在经历首次精神病发作的精神分裂症患者中检测到显示神经谱系标记的循环干细胞失调，这可能作为精神分裂症的生物学标志物。
目前，单胺类抗精神病药物是治疗精神分裂症的常规药物；然而，它们有许多副作用，并且对阴性症状和认知症状的疗效有限。因此，开发现代精神病学中的创新治疗方法具有挑战性。再生医学的进展促进了人们对干细胞作为精神分裂症潜在新疗法的兴趣日益浓厚。临床前研究表明，单次血管内输注人脐带间充质干细胞对小鼠安非他明诱导的精神分裂症相关行为有益 。考虑到血脑屏障阻止细胞到达神经元中心和 IL-10 的调节，这种影响可以通过干细胞的免疫调节作用来解释。
最近的实验支持了这种解释，通过调节母体免疫激活啮齿动物模型中的小胶质细胞活性来缓解神经炎症和突触损伤修复。此外，干细胞还可以通过局部神经保护机制产生有益作用，如间充质干细胞 (MSC) 的颅内移植和 MSC 衍生的细胞外囊泡的鼻内递送所示，这两者都减轻了药物诱导的精神分裂症小鼠模型中的行为和生化缺陷。
一项人体临床研究旨在评估该过程的安全性并分析一组 15 名精神分裂症患者（国际疾病分类-10 中的 F20.6）的皮质活动，这些患者接受了 4 次脐带间充质干细胞静脉注射（每隔两周注射 250×10^6 个）。值得注意的是，在最后一次注射三个月后，fMRI 分析显示言语工作记忆环路的前部和后部大脑皮层活动均增加，这被解释为由于诱导的神经可塑性。
4.自闭症谱系障碍
自闭症谱系障碍（ASD）是一种异质性神经发育疾病，始于儿童早期，并持续终生。ASD 的症状包括社交和沟通障碍，以及经常与其他神经精神和非精神疾病相关的重复性刻板行为。遗传和环境因素与 ASD 的发展有关。遗传风险因素复杂，涉及从点突变到大拷贝数变异等各种变异，这些变异可以是遗传的，也可以是自发的。肠道菌群失调被认为是该疾病的环境因素。因果异质性加上临床表型的多变性阻碍了为该疾病确定确切基础，但其发病机制包括免疫失调、线粒体功能障碍和氧化应激增加。
尽管人们在基础和临床研究方面投入了巨大努力，但针对 ASD 核心症状的有效药物治疗设计仍然难以实现。考虑到神经炎症、神经元细胞损伤和氧化应激是 ASD 的核心事件，人们已经探索了使用不同来源的干细胞的细胞疗法。
过去十年，已经在动物模型中进行了许多临床前研究和人体临床试验。临床研究人员使用不同方案（鞘内/静脉内）输注脐带间充质干细胞或自体骨髓间充质干细胞可以改善自闭症症状，且没有重大不良事件。在一些研究中，临床改善程度被认为较低；然而，在其他试验中，该治疗改变了脑电图的频谱特征，并改善了白质纤维束成像可检测到的脑结构连接。这些积极的发现很大程度上可以通过干细胞的免疫调节特性来解释。
总之，根据已报道的临床观察结果，大多数研究得出结论，干细胞疗法的效果与免疫调节有关，保护星形胶质细胞和小胶质细胞免受神经炎症损伤，从而改善神经元功能。此外，还有一种尚未表征的营养作用，可促进神经元可塑性。重要的是，一些报告表明，可以用源自干细胞的外泌体代替细胞疗法。到目前为止，我们还没有可行的方案来确定最合适的细胞类型或给药方法，但这里回顾的数据令人鼓舞，并表明再生疗法单独或与其他治疗方法相结合可以在未来几十年提供解决方案，以解决我们目前尚无有效疗法的神经精神病理学。
