(一)改善外周组织胰岛素抵抗
根据T2DM 发病机制，在制定治疗策略时除了修复胰岛功能外，更重要的 是改善外周组织对胰岛素的敏感性。在采用高脂高糖饮食加链脲佐菌素 (Streptozotocin,STZ)建立的T2DM 大鼠模型中，注射同种异体骨髓间质干细 胞(Bone marrow mesenchymal stem cell,BM-MSC)7 d后血糖较输注前显著下 降并持续2周，而后血糖再次升高。研究发现，第21天再次输注后大鼠血糖 持续下降，且下降幅度大于首次。进一步探究表明，BM-MSC通过活化骨骼 肌、脂肪和肝脏胰岛素受体底物-1(IRS-1)-AKT-GLUT信号通路改善外周组织胰岛素抵抗而达到降糖效果提示 MSC 是通过分泌效应来改善外周组 织胰岛素抵抗的。
此后，在同样的小鼠T2DM 实验模型中证实，每周注射1次BM-MSC, 连 续6次后小鼠的血糖逐步降到接近正常水平，与炎症相关的胰岛素抵抗指标也恢复正常，说明多次注射方式可以发挥持续的治疗效应9。胰岛素抵抗被认为与慢性炎症密切相关。在胰岛素抵抗的发生和发展过 程中，脂肪组织中M1 型巨噬细胞分泌的TNF- α 和 I-1 等细胞因子是重要 触发因素，而M2 型巨噬细胞则可以改善胰岛素抵抗。脐带间充质干细胞 (Umbilical cord-derived mesenchymal stem cell,UC-MSC)移植至T2DM大鼠后明显促进了脂肪组织巨噬细胞由M1 型向M2 型的极化，进而改善了胰岛素 抵抗，取得了降糖的效果。
用棕榈酸(Palmityl palmitate,PA)和脂多糖 (Lipopolysaccharide,LPS)体外诱导的胰岛素抵抗大鼠的脂肪细胞内 NLRP3 炎症小体激活，NLRP3 和 Caspase-1 过表达，IL-1β、IL-18 及 TNF- α 过量 产生。 UC-MSC 通过阻断 NLRP3 炎性小体的激活和炎性物质的作用来有效 缓解PA 和 LPS 诱导的胰岛素抵抗[]。体外诱导的同种异体巨噬细胞M2 静 脉回输给高糖高脂饮食诱导的肥胖小鼠后成功降低了体重，改善了脂肪组织对胰岛素的敏感性。
(二)改善胰岛β细胞功能
MSC 通过改善胰岛β细胞功能从而降低血糖在治疗糖尿病的实践中得到 了证实，但MSC 是否也能通过定向分化为胰岛素分泌细胞而达到治疗目的则尚未明确。支持的观点如下：
(1)MSC 具有多向分化的特性，在适宜的条件下可以分化产生胰岛素，移植到动物体内并能够增加胰岛素和C- 肽的分泌。
(2)依据其趋化特性在糖尿病动物模型中找到了输注 MSC 归巢到受损胰腺组织的证据。
(3)移植 MSC 可以促进实验动物胰岛的再生，推测是其增加胰岛素分泌细胞数量所致。然而，迄今还无法断定胰岛功能恢复与MSC 归巢有关。
1.促进胰岛β细胞再生
MSC 通过迁移到受损的胰岛组织来促进内源性胰岛β细胞的再生。越来 越多的证据表明，MSC 通过细胞因子与生长因子的自分泌与旁分泌效应参与 修复过程。 MSC 的输注，无论是1型、2型大鼠还是小鼠的糖尿病模型，单 次或多次治疗均发现受损胰岛β细胞无论结构还是数目都恢复到接近正常状 态。这种作用可能是由MSC 分泌作用介导的，因为其条件培养基同样具有 调节糖尿病小鼠血糖的功效。
MSC 迁移到 STZ 诱导的糖尿病小鼠胰岛后 主要通过建立有利于内源性细胞增殖并恢复功能的微环境来促进组织修复。旁分泌因子，如血管内皮生长因子α(Vascular endothelial growth factol α,VEGFα)、胰岛素样生长因子-1(Insulin-like growth factor-1,IGF-1)、血 小板衍生生长因子- BB(Platelet-derived growth factor-BB,PDGF-BB)和血管生成素-I(Angiopoietin-I,Ang-I) 在该过程中也起着不可或缺的作用。
2.促进α细胞β化再生胰岛
研究发现，在胰岛β细胞严重缺陷的急性胰腺炎小鼠中，胰岛α细胞直接 转化为β细胞以补偿它们的缺失，从而导致胰岛β细胞功能的恢复[]。显 然，胰岛α细胞具有自发重编程成为β细胞的内在潜力，为实现胰岛α细胞β 化原位再生胰岛提供了基础2]。
研究发现，小鼠在接受 STZ 诱导糖尿病后的12h 发生上皮间质化，出现许 多α与β特征双阳性的胰岛细胞。采用胰岛α细胞谱系追踪技术确认α细 胞而后部分转变为β细胞，其机制为M2 型巨噬细胞通过TGF- β 通路促进了 这一过程2]。后续实验显示，MSC 输注足以促进胰岛α细胞的β化：在STZ 诱导的2型糖尿病小鼠中，同种异体BM-MSC 静脉输注后出现了大量的胰岛 素/胰高血糖素双染阳性细胞，胰岛β细胞功能随之恢复并显著改善高血糖， 修复受损的胰岛β细胞。
MSC 的免疫调节作用在受损胰岛的修复中同样发挥了重要的作用。 MSC 具有非HLA 限制性的免疫抑制特性，因此能够抵御TIDM 患者及实验动物机体 攻击自身胰岛β细胞的伤害。 MSC 可以抑制淋巴细胞的增殖，增加Treg 的比例，促进Th1细胞向Th2 细胞转化，使效应T 细胞分泌功能从炎症因子转为抗炎因子。
MSC 输注对高血糖的控制效应已被广泛证实，其修复胰岛功能、重建α与 β细胞结构的作用是免疫调节功能使然2-7。近期的一项实验研究显示，经 过多次 STZ 注射后小鼠胰腺中的β细胞并未完全被破坏，但激活了自体T 细 胞来攻击残存的β细胞，使胰岛逐步遭到破坏。注射 STZ 25 d后接受MSC 回 输小鼠的高血糖被逆转，胰岛功能与结构被修复，但未发现源自 MSC 的胰岛 素产生细胞，而在回输后7d 和65 d 于二级淋巴器官发现了回输的 MSC。
细胞自噬是维持细胞稳态、修复损伤的重要生理功能，通过自噬作用清除 细胞内受损的细胞器与毒性蛋白，起到“去腐生新”的作用。在许多疾病发生 发展过程中，细胞的自噬能力受到影响。研究发现，BM-MSC 能在体外提高 胰岛细胞(INS-1) 的自噬能力，抵抗高糖削弱胰岛素分泌的能力。给高糖 高脂饮食加STZ 注射诱导的T2DM 大鼠输注 BM-MSC 后，血糖明显下降，胰 岛功能显著提升，胰岛素及C- 肽分泌能力修复。
